时间：2024-05-14 15:50来源：YEZI 北京康旭医学作者：www.roola.cn
本文跟大家分享的是一例CNV-seq技术检出Xp22.33微缺失导致早期胚胎流产的案例（缺失区段为2.718Mb，Leri-Weill软骨骨生成障碍综合征）。
疾病症状
Leri-Weill软骨骨生成障碍综合征（LWD）的常见形式是肢中部骨骼发育不良，其表型高度异质。即使在同一家族相同的突变，临床表现不尽相同，马德隆畸形是LWD中一个重要标志，马德隆畸形的特征为：桡骨发育粗短弯曲，尺桡骨远端相对侧骨骺及干骺发育差，远端关节面对应倾斜，呈“八”字形，近远侧尺桡关节脱位。
其中有研究表明位于Xp22.33上的SHOX基因为导致LWD的主要致病基因，有研究者认为SHOX基因是与软骨发育相关的重要原因，除了会导致LWD，此外还会导致Turner综合征或者特发性身材矮小症（ISS）或者Langer肢中部骨发育不良（LMD）。SHOX基因杂合缺失受性别与年龄的影响，女性比男性临床表现更为突出。这些患者表型高度异质中可能原因有：
1）未分析的区域可能存在变异，如SHOX上游区、下游区调节序列等；
2）性染色体特异性调节；
3）修饰基因的受累；
4）遗传不均一性。
一例身材矮小患者染色体芯片结果：Xp22.33缺失
分子机制
SHOX基因是矮身材含同源异形盒基因的缩写(short stature homeo box -containing gene，SHOX )，位于人类性染色体Xp22和Yp11.3的拟常染色区（PAR1），覆盖40kb基因组区域，距离短臂末端500kb内的170kb区域内。SHOX基因中含有一段由180bp组成的高度保守的DNA序列，称同源框或同源异形盒 ，编码60个氨基酸的DNA结合域，称之为同源异形域。
对人类的胚胎组织研究发现，SHOX基因在肱骨远侧，桡骨，尺骨，腕关节和第一二咽弓的骨髓成纤维细胞及增生的肥大软骨细胞中表达，在骨髓成纤维细胞表达最高。除此之外，有研究认为SHOX基因在椎骨，指骨，趾骨，心脏，中枢神经系统，外生殖器也有表达。因此SHOX的基因的缺陷可能涉及多个系统受累。
70％以上SHOX基因缺陷表现为SHOX基因的缺失，少数为SHOX基因的微小变异引起的，SHOX基因缺失可引起的各种不同的临床表型。除此之外LWD还与SHOX基因的调控序列相关，有文献报道SHOX下游区至少30-530kb与LWD相关，该基因的增强子区域的改变导致骨骼表型轻微，PAR1区域高频率的重复和该区域的特殊结构是导致SHOX基因缺失多发的原因。
SHOX基因位于X和Y染色体上同源区（PAR1）
案例分享
这个年轻妈妈第一次怀孕早期，检查胎儿没有胎心，后续胎儿流产，第二次怀孕早期胎儿依然没有胎心，检测结果为Xp22.33缺失seq[GRCh37/hg19] Xp22.33 (60,000-2,778,915)x1，缺失片段大小为2.718Mb，文献报道此区域的缺失会导致Leri-Weill软骨骨生成障碍综合征（OMIM 127300）。
疾病主要表现：
Leri-Weill软骨骨生成障碍综合征，跖骨异常，马德隆畸形，肱骨异常，短胫骨，脊柱侧弯，肢体中部不规则缩短，髋外翻，臂外展偏角增加，腕部运动有限，桡骨弯曲，肌肥大，腓骨发育低下，不成比例的身材矮小，桡骨发育低下，高腭，不相称的短肢矮小，腕骨异常，尺骨背侧半脱位，尺骨发育低下，第4掌骨短，胫骨弯曲，肘运动受限，多发性外生骨疣，常染色体显性遗传，短趾。
解决办法
这对刚结婚不久的年轻夫妻难以忍受两次胎停的悲剧，很感谢我们查出了病因，另外他们希望我们能提供后续的检测方案，以保证下一胎生个健康的宝宝。针对这种情况，我们推荐夫妻两人先做做高精度的核型分析，来检测夫妻染色体是否存在易位等情况，后续可以做夫妻二人的CNV-seq来判断胎儿Xp22.33缺失是新生变异还是来自于父母一方。等明确之后，建议做试管婴儿同时需要做胚胎植入前的产前诊断，如果囊胚细胞的染色体没有异常，女方的孕育条件正常，一般情况下可以生个健康的宝宝，满足这对夫妻的夙愿。
